Фармакологична група - Антидепресанти

Изключват се лекарства от подгрупата. Активиране

описание

Лекарствата, които специално облекчават депресията, се появяват в края на 50-те години. През 1957 г. е открит ипрониазид, който става прародител на група антидепресанти - МАО инхибитори и имипрамин, на базата на които са получени трициклични антидепресанти.

Според съвременните концепции при депресивни условия се наблюдава намаляване на серотонинергичното и норадренергичното синаптично предаване. Следователно, натрупването на серотонин и норадреналин в мозъка се счита за важна връзка в механизма на действие на антидепресантите. МАО инхибиторите блокират моноаминооксидазата, ензим, който причинява окислително дезаминиране и инактивиране на моноамини. Понастоящем са известни две форми на МАО - тип А и тип В, ​​различаващи се в субстратите, изложени на тяхното действие. МАО тип А е отговорен за дезаминирането на норепинефрин, адреналин, допамин, серотонин, тирамин, а МАО тип В е отговорен за деаминирането на фенилетиламин и някои други амини. Съществуват конкурентно и неконкурентно инхибиране, обратимо и необратимо инхибиране. Може да се наблюдава специфичност на субстрата: преобладаващ ефект върху дезаминирането на различни моноамини. Всичко това значително влияе върху фармакологичните и терапевтичните свойства на различни МАО инхибитори. И така, ипрониазидът, ниаламидът, фенелзинът, транилципроминът необратимо блокират МАО тип А, а пириндолът, тетриндолът, метролиндолът, епробемидът, моклобемидът и др. Имат селективен и обратим ефект..

Трицикличните антидепресанти са наречени заради тяхната характерна трициклична структура. Механизмът на тяхното действие е свързан с инхибирането на обратното поемане на невротрансмитер моноамини чрез пресинаптични нервни окончания, което води до натрупване на медиатори в синаптичната цепнатина и активиране на синаптичното предаване. Трицикличните антидепресанти, като правило, едновременно намаляват пристъпите на различни невротрансмитерни амини (норепинефрин, серотонин, допамин). Наскоро бяха създадени антидепресанти, които блокират предимно (селективно) обратното захващане на серотонин (флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, есциталопрам и др.).

Съществуват и така наречените „нетипични“ антидепресанти, които се различават от „типичните“ както по структура, така и по механизма на действие. Появиха се препарати с би- и четирициклична структура, при които не беше установен изразен ефект нито върху пристъпите на невротрансмитери, нито върху активността на МАО (миансерин и др.).

Общо свойство на всички антидепресанти е техният тимолептичен ефект, тоест положителен ефект върху афективната сфера на пациента, придружен от подобряване на настроението и общото психическо състояние. Различните антидепресанти обаче се различават по сумата на техните фармакологични свойства. И така, при имипрамин и някои други антидепресанти тимолептичният ефект се комбинира с стимулиращ, а при амитриптилин, пипофезин, флуацизин, кломипрамин, тримипрамин, доксепин, седативният компонент е по-силно изразен. Maprotiline съчетава антидепресантното действие с анксиолитични и седативни ефекти. МАО инхибиторите (ниаламид, епробемид) имат стимулиращи свойства. Пирлиндол, премахвайки симптомите на депресия, проявява ноотропна активност, подобрява "когнитивните" ("когнитивните") функции на централната нервна система.

Антидепресантите са намерили приложение не само в психиатричната практика, но и за лечение на редица невровегетативни и соматични заболявания, при хронични болкови синдроми и др..

Терапевтичният ефект на антидепресантите, както за перорално, така и за парентерално приложение, се развива постепенно и обикновено се проявява през 3-10 или повече дни след началото на лечението. Това се дължи на факта, че развитието на антидепресантния ефект е свързано с натрупването на невротрансмитери в областта на нервните окончания и с бавно възникващите адаптивни промени в циркулацията на невротрансмитерите и в чувствителността на мозъчните рецептори към тях..

Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин. Лекарства, списък без рецепта

Сред съвременните лекарства, които се използват за борба с психични разстройства и депресия, трябва да се обърне специално внимание на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин. Това е специфична категория лекарства, която води до висока нервна стимулация и повишени нива на стимулиращ хормон при синапса..

Какво е SSRI?

Тази категория лекарства е разработена в средата на миналия век. Инхибиторите на обратното захващане на серотонина (SSRI) се различават от трицикличните антидепресанти - психотропни медикаменти със специална структура от 3 цикъла.

Лечебните свойства на SSRI препаратите се основават на принципа за блокиране на обратното захващане на невроните и моноаминовите медиатори. Пресинаптичните нервни рецептори инхибират синаптичното предаване на импулси, а инхибиторите предотвратяват пълното поемане на норепинефрин, серотонин и допамин.

В психиатричната терапия днес се използват главно лекарства, чието действие е насочено към блокиране на обратното приемане на серотонин..

Ако поради някаква причина използването на трициклични инхибитори е невъзможно, на пациента се предписват „атипични“ антидепресанти със специална формула и механизъм на действие. За разлика от предишните лекарства, тези имат 2 и 4 цикъла.

Такива антидепресанти не влияят върху активността на миансерините и невротрансмитерите, но в същото време имат тимолептични ефекти, характерни за психотропните лекарства, подобряват афективното състояние на пациентите, спомагат за повишаване на настроението и стабилизиране на психоемоционалния фон..

Инхибиторите на обратното захващане на серотонин са лекарства, които произвеждат няколко фармакологични ефекти наведнъж. Така че, пароксетин и подобни психотропни вещества не само поддържат централната серотонинергична активност, но и стимулират определени части на мозъка, премахвайки чувствата на депресия, безполезност, меланхолия, безнадеждност и мисли за самоубийство.

Флуоксетин, доксепин и пипофезин действат повече като успокоителни, мапротилин - като анксиолитик, а пирлиндолът помага за подобряване на ноотропните функции, когнитивното възприемане на реалността.

Трябва да се отбележи, че всички SSRI не предизвикват веднага терапевтичен ефект. Активните вещества се натрупват в организма в рамките на няколко дни след употреба. Първите промени в състоянието обикновено се наблюдават при пациенти на 5-10-ия ден от приема, независимо от начина на приложение на антидепресанти (перорално или парентерално).

Психотропният ефект се постига чрез повишаване на концентрацията на невротрансмитери в нервните окончания и адаптивни промени в чувствителността на мозъчните рецептори.

Обхват на приложение

Днес инхибиторите на серотонин са широко използвани в медицината. В допълнение към психотерапевтичното лечение, антидепресантите се предписват на пациенти, страдащи от невровегетативни и соматични разстройства, силни болкови синдроми при хронични заболявания.

SSRIs все повече се включват в терапевтични програми за повишаване на либидото, премахване на еректилната дисфункция и проблема с преждевременната еякулация при мъжете.

Механизъм на действие и фармакологични свойства

Възможно е да се разбере принципът на ефекта на психотропните вещества от категорията на селективните инхибитори въз основа на основните физиологични процеси в централната нервна система.

В зоните на предаване на импулси между невротрансмитерите се образува малка депресия, в която се натрупва серотонин. В хода на различни медицински проучвания е установено, че в периода на депресия и депресивни състояния на тревожност при пациенти серотонергичните и норадренергичните реакции намаляват..

Механизъм на действие на селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин

В механизма на действие на психотропните лекарства от голямо значение е способността им да натрупват хормони и да предотвратяват концентрацията на моноамин оксидаза, окисляващ ензим. Към днешна дата е известно за съществуването на две форми на това вещество, които се различават една от друга по наличието на субстрати.

Първият вид моноаминооксидаза неутрализира действието на хормони и невротрансмитери от основната група - серотонин, допамин, адреналин и други вещества, произвеждани от надбъбречните жлези и ендокринните жлези. Вторият вид е отговорен за дезаминирането на фенилетиламин.

Освен това лекарствата от категорията SSRI насърчават конкурентно и неконкурентно инхибиране с обратим и необратим ефект..

След като невромедиаторът успя да предаде импулса, неговата задача се счита за изпълнена. Обикновено той подлежи на ликвидация като ненужен. Но ако медиаторът не се елиминира, новата информация от входящите сигнали се блокира. Изразходваният хормон пречи на по-нататъшното пълноценно функциониране на рецепторите.

За да се коригира тази ситуация, е необходимо да се премахнат ненужните молекули на медиатора, като се използва един от следните методи:

  • дифузна дисперсия на частици;
  • ензимно разцепване;
  • обратно приемане на серотонин.

Всички тези биохимични реакции са сложни и многоетапни, но именно методът за обратно приемане на серотонин е процесът, който може да се задейства изкуствено чрез приемане на лекарства. Благодарение на лекарствата SSRI, излишните молекули се потискат и действието на невротрансмитерите се удължава.

Инхибиторите на обратното захващане на серотонина (психотропните лекарства) се наричат ​​селективни, защото действат избирателно.

Лекарството стимулира активността на рецепторите изключително за серотонин, който поради действието на лекарството напуска своята клетка и изпраща сигнали до други молекули, които са в режим на „сънливост“. Веднага след като започнат да реагират на входящите импулси, настроението на пациента се подобрява, депресията отстъпва.

За полуживота на химични съединения, участващи в обратното поемане на серотонин и тяхното елиминиране от организма, са необходими най-малко 24 часа.Активните компоненти се отделят с урината.

Когато се предписват SSRI?

В допълнение към депресивните състояния, лекарства за инхибиране на невротрансмитери се предписват на пациенти с други проблеми от психоемоционален произход..

SSRIs са предписани за курсова употреба в случай на нарушения като:

  • социална фобия;
  • невротична тревожност;
  • по-чести панически атаки;
  • обсесивно-компулсивното разстройство;
  • анорексия;
  • посттравматичен стрес.

В психиатричната практика антидепресантите се препоръчват за пациенти със затлъстяване за намаляване на апетита. Показания за прием на серотонинови инхибитори са периодът на предменструален синдром, гранични психоемоционални разстройства, алкохолна и тютюнева зависимост.

Днес психотерапевтите са склонни към различни мнения относно целесъобразността на употребата на тези лекарства. Някои експерти са уверени, че селективните инхибитори показват реална ефективност само при леки форми на психични разстройства, продължителна повърхностна депресия, докато други не се съмняват в тяхната ефективност при тежест на депресивно състояние.

Взаимодействие с други лекарства

При едновременната употреба на селективни инхибитори с лекарства от други фармакологични групи, има голяма вероятност от усложнения. Един от тях е серотониновият синдром, който е животозастрашаващо състояние.

Например, комбинацията от трициклични антидепресанти и селективни инхибитори от ново поколение е възможна само ако дозата на последните е сведена до минимум. В противен случай такъв лекарствен "коктейл" ще има обобщен токсичен ефект.

Комбинацията от серотонинови инхибитори с литиеви соли също е опасна, в резултат на което интензивността на обратното захващане на невротрансмитера се увеличава, но отрицателните последици от влиянието на тежкия метал стават по-изразени.

Ако приемате селективни инхибитори едновременно с антипсихотиците, нивото на антипсихотиците в кръвта ще се повиши и ще повиши степента на нарушения в мускулния тонус и двигателната активност..

Инхибиторите на обратното захващане на серотонин са забранени да се приемат в комбинация с антитромбоцитни средства и антикоагуланти - комбинацията от лекарства увеличава риска от кървене в стомашно-чревния тракт.

Комбинацията от антидепресанти с нестероидни противовъзпалителни средства и успокоителни средства, включително тези от билков произход, се счита за неблагоприятна. Забранява се приема на селективни инхибитори с етанол или барбитурати..

Ограничения и противопоказания

Невъзможно е да се използват селективни инхибитори заедно с лекарства от фармакологичните групи, посочени по-горе..

В допълнение, следните условия са противопоказания за употребата на антидепресанти, които причиняват обратно приемане на серотонин:

  • предразположение към епилепсия;
  • чернодробна недостатъчност;
  • хронично бъбречно заболяване;
  • патология на сърдечно-съдовата система в стадия на декомпенсация;
  • претърпя инсулт, инфаркт на миокарда;
  • новообразувания в мозъка.

Всякакви психотропни лекарства са забранени за употреба при активна глаукома. Пациентите със захарен диабет също не се предписват селективни антидепресанти.

Ограничаване на употребата на лекарства от тази група е стомашна язва и 12 дуоденална язва. В случай на алергична реакция към медикамент е необходимо спешното му отменяне. Също така, антидепресантите са противопоказани при бременни и кърмещи жени..

Предимства на лекарствата

Инхибитори на обратното захващане на серотонин - лекарства, които са отговорни за пълноценното функциониране и взаимодействие на невроните в централната нервна система.

Благодарение на лекарства от този тип, много психоемоционални и когнитивни показатели са стабилизирани при пациенти:

  • настроението се стабилизира,
  • подобрява паметта;
  • общото благосъстояние се увеличава;
  • нормализира се апетитът;
  • либидото се връща.

От серотонина се произвежда мелатонин - хормон, отговорен за здравия здравословен сън. При липса на мелатонин пациентът може да страда от безсъние. По този начин, SSRI антидепресантите участват пряко в поддържането на правилен сън и будност..

Важната стойност на селективните инхибитори е терморегулацията, повишаваща функционалността на щитовидната жлеза и производството на тиреоид-стимулиращ хормон на хипофизата. Индиректно антидепресантите стимулират секрецията на инсулин и триптофан.

Същият ефект се наблюдава след консумация на сладкиши: настроението се подобрява поради скока на кръвната захар и съответно повишаването на нивата на инсулин, което води до повишаване на нивата на триптофан и серотонин..

С дефицит на серотонин се появяват типични признаци на депресия, тревожност, раздразнителност. Биоритмите се разминават, активността на централната нервна система се инхибира, появяват се главоболия. Антидепресантите помагат за облекчаване на различни синдроми на психоемоционални разстройства.

Странични ефекти, недостатъци

При продължителна употреба на селективни инхибитори пациентът може да развие лекарствена зависимост. В същото време синдромът на отнемане е типичен не само за SSRIs, но и за антидепресанти от групата на инхибиторите на моноаминооксидазата. В резултат на внезапен еднократен отказ да се приемат допълнителни лекарства е възможно появата на специфични симптоми..

Синдромът на отнемане на селективните инхибитори може да продължи няколко седмици. Продължителността на оттегляне зависи от полуживота на лекарството: колкото по-кратък е, толкова по-труден е за пациента.

Обикновено при синдром на отнемане на антидепресанти се появяват следните прояви:

  • мускулна слабост;
  • главоболие и виене на свят;
  • гадене и повръщане;
  • диария;
  • парестезии;
  • тремор на цялото тяло;
  • неразумно чувство на безпокойство;
  • раздразнителност;
  • промени в настроението;
  • аритмия.

Всъщност, когато лекарствата се изтеглят от редица селективни инхибитори, не е изключена възможността за временно връщане на същите симптоми, които са причинили приема на тези лекарства. За да се предотврати синдромът на отнемане, е необходимо да се спре постепенно употребата на лекарства, намалявайки дозировката в рамките на 2-3 седмици.

Серотонинов синдром

Това състояние се счита за потенциално опасна странична реакция. Серотониновият синдром се появява, когато се комбинира със серотонинергични антидепресанти, които включват инхибитори на моноаминооксидазата.

При серотонинов синдром са възможни смущения от следните системи:

От централната нервна системаОт вегетативната нервна системаОт нервно-мускулната и мускулно-скелетната система
Раздразнителност и агресия, двигателна неспокойност на фона на силна емоционална възбуда, хипомания, нарушения на съня, халюцинации, объркване.Диспептични разстройства, коремна болка, висока температура, повишено изпотяване, главоболие, тахикардия, апнея, понижено кръвно налягане.Конвулсивни припадъци, тежест на рефлексите, нарушена координация на движенията, промяна в походката, парестезия, скованост на мускулите, тремор.

На фона на синдрома на серотонина често се развива миопатия, придружена от разрушаване на мускулните влакна, появата в урината на миоглобин - вещество, което се образува в процеса на разграждане на протеини..

Също така, последица от този страничен ефект може да бъде чернодробна дисфункция, повишаване на концентрацията на калий в кръвта, ацидоза, пневмония и мозъчносъдов инцидент. За да се предотврати появата на серотонинов синдром, е важно да не се комбинират лекарства от селективни инхибитори на поглъщането на серотонин, принадлежащи към различни подгрупи, и да се провеждат курсове на лечение с интервал от поне 2 седмици.

Ако се появят симптоми, които показват развитието на това усложнение, лекарството е завършено. Ако клиничните признаци на серотониновия синдром не отшумят самостоятелно, на пациента се прилага симптоматична и детоксикационна терапия.

Списък на лекарства без рецепта

При тежки депресивни разстройства и други патологични състояния лекарите предписват мощни лекарства от групата на SSRI. Тези психотропни лекарства могат да бъдат закупени само от аптеките с рецепта..

Въпреки факта, че те се понасят по-лесно от пациентите, отколкото трицикличните антидепресанти, те се приемат под наблюдението на специалисти. Въз основа на това си струва да се отбележи няколко лекарства, които се считат за най-безопасните и популярни..

Селективните инхибитори със стимулиращ ефект нежно влияят върху психиката на пациентите, задействайки метаболитните процеси. Такива антидепресанти провокират производството на адреналин и норепинефрин, облекчават апатията и дават енергия..

Prozac

Това е един от стимулиращите инхибитори на обратното захващане на серотонин, който се предписва на пациенти с депресия от различни видове, психическо изтощение. Лекарството има мощен ефект върху централната нервна система, като помага за стабилизиране на емоционалното състояние, стабилно настроение и елиминиране на психомоторното забавяне..

В състава на Prozac основната активна съставка е веществото флуоксетин. Цената на 1 пакет от този антидепресант с 14 капсули е около 550 рубли. Днес аптеките продават различни генерични лекарства на това лекарство или неговите бюджетни аналози (Fluoxetine, Fluval, Profluzak).

В началото на терапията оптималната доза е 20 mg флуоксетин на ден. След 15-20 дни лечение, по препоръка на лекар, дневната доза на лекарството може да се увеличи до 80 mg. Според прегледите Prozac се предписва на пациенти с булимия нерва. Лекарството често причинява странични ефекти.

Paxil

Анти-тревожният ефект се постига чрез обратно приемане на серотонин с пароксетин. Лекарствата с тази активна съставка се използват за лечение на депресия при пациенти от различни възрастови категории. Аналози на Paxil, които имат подобни психотропни свойства, са Adepress, Plizil, Reksetin.

Лекарството се предлага под формата на таблетки. Цената на Paxil е поне 700 рубли. за 10 таблетки. Лекарството се препоръчва да се пие 1 път на ден по време на закуска. Таблетката, която съдържа Пароксетин 20 mg, не трябва да се дъвче или смачква преди поглъщане. Paxil се използва в продължение на 6-8 седмици. По решение на лекаря курсът на лечение може да бъде удължен.

флувоксамин

Инхибиторите на обратното захващане на серотонин са лекарства, които помагат на пациента да се върне към пълноценен живот чрез въздействието на техните активни вещества върху области на мозъка с небалансирани химични реакции.

Един такъв компонент е флувоксамин. Веществото се намира в препарата с търговското наименование Fevarin. Цената на лекарството е в диапазона от 750-900 рубли. за 15 таблетки.

Общ режим на лечение

Селективните инхибитори в повечето случаи се понасят лесно от пациентите, не причиняват кардиотоксични промени, рецидиви на глаукома. За разлика от транквиланти, които провокират силно седация и хипотония, SSRI могат да се използват в амбулаторни условия..

В повечето случаи лекарствата от групата на SSRI се препоръчват да се приемат най-малко 10-12 седмици. Честотата на приема е 2-3 пъти на ден. Положителната динамика на лечението се появява 1-1,5 месеца след началото на терапията. Дозировката за пациента се определя от лекаря, като се вземат предвид индивидуалните характеристики, тежестта на заболяването, тежестта на симптомите, наличието на допълнителни патологии.

Повечето от селективните инхибитори водят до появата на нежелани реакции поради факта, че нервните рецептори присъстват в почти всички вътрешни органи.

На фона на продължителната употреба на SSRIs, пациентите изпитват гадене, коремна болка, разстройства на изпражненията и сексуални разстройства. Наличието на странични ефекти не изисква допълнителна корекция на лекарството. След курс на лечение негативните симптоми обикновено отзвучават сами..

Антидепресантите от трето поколение, които са инхибитори на обратното захващане на серотонин, като всички други лекарства, са надарени с някои недостатъци и предимства. Фармакологичното действие на такива медикаменти често се проявява чрез успешната корекция на депресивния фон, обаче, решението за тяхното назначаване трябва да бъде взето от лекаря..

Антидепресанти Видео

Какво е важно да знаете за SSRI антидепресантите:

Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин

В момента за лечение на депресия, особено в амбулаторната практика, се използват сравнително нови антидепресанти - селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs), които имат значително по-малко странични ефекти от трицикличните антидепресанти, поради селективния им ефект върху метаболизма на серотонина (селективно инхибиране на поглъщането

SSRIs са представени от такива лекарства като: флуоксетин (Prozac), fluvoxamine (Fevarin), Sertraline (Zoloft, Stimuloton, Asentra), Paroxetine (Paxil, Rexetin), Cipramil (Citalopram, Cipralex).

За разлика от TCA, особеност на действието на серотонинергичните антидепресанти е техният селективен ефект върху серотонергичната система, първоначално идентифициран в лабораторни изследвания (Wong D., et al., 1974; Fuller R., et al., 1977). Ефективността на терапията за депресия на SSRI е поне 65% (Mulrow D., et al., 2000)

Поради афинитета на тези лекарства и техните активни метаболити към серотониновите рецептори, се получава блокада на обратното захващане на серотонин на нивото на пресинаптичните окончания, като по този начин се повишава концентрацията на невротрансмитер в синаптичната цепка, което от своя страна води до намаляване на синтеза и циркулацията на серотонин (Stark R., et al., 1985).

Селективното, но неспецифично за определен подтип рецептор (Stahl S., 1993) действие на SSRI не винаги увеличава ефективността на лечението, особено когато става дума за лечение на пациенти, страдащи от тежка депресия (Anderson I., Tomenson B., 1994; Burce M., Prescorn S., 1995).

Лекарствата SSRI имат напълно различни химични структури и се различават помежду си по фармакокинетични параметри, дозировки и профили на странични ефекти. Селективността на инхибирането на обратното поемане намалява броя на страничните ефекти, подобрява поносимостта и намалява степента на отказ от приема на лекарства в сравнение с TCA (Anderson I., Tomenson T., 1994).

Таблица Сравнителни характеристики на SSRIs според интензивността на ефекта на антидепресанта

Лекарство

Интензивност на ефекта

Пароксетин (Рексетин, Паксил)

Сертралин (стимулутон, золофт)

Ципрамил (ципралекс, циталопрам, целекса)

Флуоксетин (Prozac, Fluxal)

Забележка: +++ - значителна интензивност, ++ - умерен интензитет, + - лек ефект.

Необходимо е да се подчертае относителната безопасност на SSRIs (по-малко и тежестта на страничните ефекти) и по-големият комфорт на лечението (възможността за терапия в амбулаторна база).

SSRIs също се характеризират с ниска токсичност (рискът от смърт в случай на отравяне или предозиране е практически нулев), както и възможността за употреба на лекарства от тази група при пациенти с противопоказания за употреба на TCA (нарушения на сърдечния ритъм, затруднено уриниране поради хипертрофия на простатата, глаукома при затваряне на ъгъл) ( Машковски М.Д., 1997).

Трябва да се отбележи, че в литературата е имало случаи на централни и периферни странични ефекти по време на лечението на SSRIs (Baldessarini R., 1989).

Тези лекарства са по-скъпи антидепресанти от други лекарства, използвани за лечение на депресия..

Повечето от селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) са продължителни и се използват във фиксирани дози. Фармакокинетиката на различни представители на групата SSRI има свои собствени характеристики, в зависимост от възрастта на пациентите и соматичната тежест. Така полуживотът на флувоксамин леко се увеличава при пациенти в напреднала възраст и пациенти с чернодробна патология (Raghoebar M., Roseboom H., 1988). Продължителността на полуживота на сертралин също се влияе от възрастта (Warrington S. 1988), а функционалните възможности на черния дроб са значително отразени върху ефекта на флуоксетин (Bergstrom M., Lemberg L, et al., 1988).

Клиничните изпитвания на SSRI показаха, че те, подобно на TCA, са ефективни при повечето депресивни състояния, включително тревожност, нарушения на съня, психомоторна възбуда и летаргия. (Levine S. et al., 1987, Dunlop S. et al., 1990, Claghorn J., 1992, Kiev A., 1992).

Таблица Сравнителна оценка на допълнителния терапевтичен ефект на SSRI

Лекарство

Терапевтичен ефект

Флуоксетин (Prozac, Fluxal)

Сертралин (стимулутон, золофт)

Анксиолитичен, антифобен, вегетативно-стабилизиращ

Ципрамил (ципралекс, циталопрам)

Пароксетин (Паксил, Рексетин)

Показания за употребата на SSRIs са тежка и умерено тежка депресия (прост тип) с лека тревожност и тревожност (Pujynski S., et al., 1994; Pujynski S, 1996). В допълнение, SSRI могат да се използват за лечение на личностни разстройства, които включват гняв и импулсивност..

Медицинската литература подчертава чувствителността на жизнените нарушения към действието на тези антидепресанти (Laakmann G. et al. 1988).

Редица изследвания описват, че пациентите, при които меланхолията преобладава в структурата на синдрома, показват добър терапевтичен отговор при използване на SSRIs (Reimherr F. et al., 1990, Tignol G. et al., 1992; Mosolov S.N., Kalinin V.V., 1994).

Като се има предвид добрата поносимост на тези лекарства, те се препоръчват за употреба в напреднала възраст..

В същото време повечето изследователи отбелязват сравнително висока анксиолитична активност на SSRI (Amin M. et al., 1989; Kiev A., 1992,, Bovin R.Ya., et al. 1995, Ivanov M.V et al. 1995). В началните етапи на появата на SSRIs в отечествената литература има индикации за ниска ефективност, а понякога дори и повишена тревожност при използване на SSRI при пациенти с тревожна депресия (Калинин В. В., Костюкова Е. Г., 1994, Лопухов И. Г. и др.)., 1994, Mosolov S.N. et al., 1994).

През последните години се провеждат проучвания, които предоставят сравнителни оценки на SSRIs с TCA. Повечето автори отбелязват, че активността на новите съединения е сравнима с традиционните лекарства (Guelri J.. et al., 1983; Shaw D., et al., 1986; Hale A. et al., 1991, Fontaine R. et al., 1991 ). Когато се сравняват SSRIs с TCAs, традиционно използвани при лечението на тревожно-депресивни състояния, като правило се посочва, че разликите в ефективността на изследваните лекарства в способността за спиране на тревожност не са статистически значими (Feighner J., 1985, Laws D. et al., 1990, Авруцки Г. Я., Мосолов С. Н., 1991, Дуган Д., Гайлард В., 1992).

Според много автори SSRIs са ефективни в редица случаи, когато използването на TCA е било неефективно (Weilburg JB et al., 1989, Beasley CM et al. 1990; Ivanov MV et al., 1991; Bovin R. Ya. и др., 1992; Серебрякова Т. В., 1994; Бовин Р.Я. и др. 1995). Според Beasley C., Sayler M. (1990), пациентите, които са резистентни към трициклични антитела, са податливи на нови лекарства..

Необходимо е да се подчертае по-голямата безопасност на SSRIs в сравнение с TCAs (по-малко и по-малко тежки странични ефекти), по-голям комфорт на лечение (възможност за терапия в амбулаторна база) (Boyer W. Feighner J., 1996).

Когато приемат TCAs, 30% от пациентите са принудени да откажат лечение поради тежестта на страничните ефекти, докато в случай на предписване на нови лекарства, само 15% от пациентите трябва да прекъснат приема на лекарството (Cooper G., 1988).

S. Montgomery, S. Kasper (1995) показа, че честотата на спиране на лекарствата поради странични ефекти е при 14% от пациентите, лекувани с SSRIs, и 19% - TCA. Предимството на антидепресантите от второ поколение е особено важно при продължителна терапия (Medavar T. et al., 1987).

Р. Я. Бовин (1989) посочва нарастващия риск от самоубийство в ранните етапи на терапията с ТСА. Докато в повечето проучвания върху SSRIs авторите обръщат внимание на високото насочване на тези лекарства срещу самоубийства (Fava M. et al., 1991; Cohn D. et al., 1990; Sacchetti E. et al., 1991).

В допълнение към лечението на депресията, има все по-големи опити да се използват антидепресанти (флуоксетин, сертралин) за дълго време, за да се предотврати рецидивът му..

Cohn G.N. et al., (1990), предвид добрата поносимост на SA, препоръчват използването им в геронтопсихиатрията.

Няма консенсус относно степента на настъпване на ефекта при използване на SSRI. Според чуждестранни автори клиничният ефект на SSRIs се открива по-късно от TCAs (Roose S, et al., 1994). В същото време местните учени посочват, че SSRIs имат тенденция към по-бързо настъпване на терапевтичния ефект, в сравнение с други антидепресанти (Avrutskiy G.Ya., Mosolov S.N., 1991).

В групата на SSRI различните лекарства се различават по силата на действие върху рецепторите и нивото на селективност. Освен това селективността и силата на действието не съвпадат. Установено е, че пароксетин е по-мощен инхибитор на връщането на серотонин, докато циталопрам е по-селективен. Разликите в селективността и силата на действие върху рецепторите определят не само характеристиките на терапевтичния ефект на определено лекарство, но и наличието на странични ефекти (Thopas D., et al., 1987; Hyttel G., 1993).

При всички останали неща, рецидивите на депресия са по-чести след терапия с флуоксетин, отколкото при пароксетин и след лечение с циталопрам, отколкото със сертралин; с почти равен брой рецидиви по време на лечение със сертралин и пароксетин.

Тъй като флувоксамин и пароксетин имат изразен седативен и анти-тревожен ефект, те са близки по своя спектър на действие към лекарства като амитриптилин или доксепин. Повечето от другите лекарства, особено флуоксетин, напомнят по-добре на профила на имипрамин, тъй като те имат дезинхибиращ ефект и могат да увеличат проявите на безпокойство и безпокойство (Caley Ch., 1993; Pujynski S., et al., 1994; Montgomery S., Johnson F., 1995 ). В отечествената литература също има данни за ниска ефективност, а понякога дори и за повишаване на тревожността при използване на SSRIs при пациенти с тревожна депресия (Калинин В. В., Костюкова Е. Г., 1994, Лопухов И. Г. и др., 1994, Мосолов S.N., et al., 1994).

Поради ефекта на дезинхикация, такива лекарства не трябва да се използват при тревожност, тревожност, двигателна дезинфекция, безсъние, самоубийствени мисли и тенденции. Според S. Pujynski (1996) психотичните форми на депресия са относително противопоказание за употребата на SSRIs. Въпреки това, Feighner J., Bouer W (1988), напротив, отбелязват положителния ефект на тези лекарства дори в психотичната версия на депресията.

Най-честите нежелани реакции при прием на серотонинови инхибитори се считат за стомашно-чревни нарушения: гадене и повръщане, запек и разхлабени изпражнения. Някои пациенти изпитват загуба на тегло.

Таблица Сравнителни характеристики на SSRIs според тежестта на страничните ефекти

Как работи депресията?

Депресията (от лат. Deprimo - да потиска) е психично заболяване, характеризиращо се с „депресивна триада“, която включва следните разстройства:

1. В емоционалната сфера. Потиснато настроение и анхедония - невъзможността да се наслаждавате на природни неща: храна, алкохол, комуникация, секс и т.н..

2. В познавателната сфера. Отрицателна представа за себе си, отрицателно преживяване на света, негативно виждане за бъдещето - това е така наречената „когнитивна триада“. Триадата вътре в триадата + човекът не е в състояние да оцени адекватно ситуацията, не може да приложи предишния положителен опит при решаването на проблема.

3. В двигателната сфера. По правило може да се наблюдава забавяне на двигателя, но може да се наблюдава и обратна реакция - възбудено вълнение: пациентът в спокойна среда може постоянно да скача нагоре, да размахва ръцете си, постоянно да променя стойката си или, например, да стане и да си тръгне в средата на разговор.


Психиатрия: национален справочник. М.: GEOTAR-Media, 2009.1000 с.

Има допълнителни симптоми: загуба или повишен апетит (загуба на тегло или наддаване), нарушения на съня (сънливост или безсъние), усещане за умора, повишена умора и др..

Около 800 000 души умират всяка година от самоубийство, втората водеща причина за смърт сред хората на възраст 15-29 години.

Фиг. 1 Депресия: Лечение и управление на депресията при възрастни (актуализирано издание). Лестър (Великобритания): Британско психологическо дружество, 2010 г..

Нека да разгледаме опростена класификация на депресивните разстройства (Фигура 1), която не е абсолютна, но включва основни примери. Депресията може да бъде класифицирана по причината, която ги е причинила (етиология), и преобладаването на определени симптоми, както и различните им комбинации.

В първия случай могат да бъдат разграничени три категории:

1. Психогенната (реактивна) депресия се причинява от травматичен фактор. Този фактор се появява в речта на пациента. По правило такива депресии могат да се разрешат самостоятелно след изтичане на времето, прекратяването на фактора - "времето лекува".

2. Ендогенна - депресия, която се смята, че е причинена от вътрешни фактори, които не могат да бъдат идентифицирани.

3. Соматогенни - причинени от патогенезата (механизъм на развитие на болестта) на различни заболявания. Важно е да не ги бъркате с психогенни. Например, ако човек има депресия от осъзнаването на наличието на някакъв вид заболяване, това е психогенна (реактивна) депресия. Соматогенните депресии са тези, които са причинени от механизма на друго заболяване. Например, болестта на Паркинсон убива нервните клетки, които произвеждат допамин, който от своя страна играе важна роля в емоционалната реакция. Недостигът на допамин в зоните на мозъка, отговорни за емоционалната реакция, води до депресия. Втори пример е псориазисът, който може да доведе до намаляване на производството на серотонин (важен регулатор на настроението) в централната нервна система и по този начин да увеличи риска от развитие на депресивни разстройства..

Според преобладаващия симптом на депресията може да има: тревожен, меланхоличен, адинамичен, анестетик (изпитващ липса на емоции - „емоционална анестезия“) - това са примери за „прости депресии“.

„Сложни депресии“ съчетават симптомите на депресия и други психопатологии: депресии с заблуди, халюцинации, кататонични, маскирани - симптомите се прикриват като заболявания на вътрешните органи или се „соматизират“ по друг начин - главоболие, коремна болка, сърце и др..

Сложността на лечението на депресивните разстройства се състои в липсата на пълно възстановяване в случай на тежки или сложни форми на депресивни разстройства. Но саморазрешаването на това заболяване също е възможно, ако курсът не е тежък, няма усложнения под формата на симптоми на други психопатологии и др..


Естеството на хода на депресивните разстройства

След успешен курс на лекарства и психотерапия започва период на ремисия, който е придружен или отслабване (частична ремисия), или пълно изчезване на симптомите (пълна ремисия) на заболяването. По време на периода на активно лечение и частична или пълна ремисия съществува риск от повторение на симптомите на заболяването - рецидив.

Освен това има рискове от повтарящи се епизоди на депресия след пълно възстановяване от първия епизод. Повторните епизоди могат да се характеризират с набор от други симптоми и по-тежко протичане. Заболяването може да стане хронично. Често първият епизод на депресивно разстройство е психогенен (реактивен) и повторен (ако проблемът е неразтворим, травматичният фактор е твърде силен или продължителен) - ендогенен.

Серотонин, норепинефрин и допамин

Фигура 2 обобщава основните параметри на моноаминовата теория за депресията. Формули на моноамини са дадени, за да обяснят името на тази група вещества - те съдържат само една амино група (-NH2).

Ролята на моноамини в развитието на депресивни симптоми

Фиг. 2 Моноаминова теория за депресията

* Друга NH група в серотонина не е амино група, тя е част от индоловия хетероцикъл.

Смята се, че ролята на моноамините във формирането на отделни симптоми на депресия е разнородна. Така че за чувството за вина и безполезност, идеите за самоубийство, както и за нарушен апетит, дефицитът на серотонин може да бъде отговорен. Допаминът и норепинефринът са отговорни за апатията, изпълнителната дисфункция и умората.

Недостигът на всички моноамини в комплекса показва потиснато настроение, психомоторна дисфункция и нарушение на съня.


Фиг. 3. Saltiel P.F., Silvershein D.I. Основно депресивно разстройство: предписване на базата на механизми за персонализирана медицина // Neuropsychiatr Dis Treat. 2015. 11. С. 875–88.

Фигура 3 показва части от мозъка, където дисфункцията на представените моноамини води до развитие на депресивни симптоми..

Както казахме, всички съвременни клинично ефективни антидепресанти са създадени в рамките на моноаминовата теория за депресията..

Антидепресанти

Обикновено принципът на действие на антидепресантите може да бъде разделен на две групи:

1. Лекарства, които повишават концентрацията на моноамини (главно серотонин и норепинефрин) в мозъка;

2. Средства, които поемат функцията на моноамини (главно серотонин) чрез стимулиране на специфични рецептори.

Нека разгледаме по-подробно основните групи молекулярни механизми на антидепресантите. Фигура 5 показва синаптичния контакт между две нервни клетки: отгоре - нервният край на един неврон (синапс), отдолу - друга нервна клетка, която приема сигнала.

Основни молекулярни механизми на антидепресанти в контекста на моноаминовата хипотеза за депресия

Фиг. 5. Медикаментозна терапия на депресия и тревожни разстройства. Гудман и Гилман "Фармакологичната основа на терапевтиците". Дванадесето издание. 2011. Stahl S.M. Основна психофармакология на антидепресанти. Част 1: Антидепресантите имат седем различни механизма на действие // The Journal of Clinical Psychiatry. 1998. 59. Suppl 4. P. 5-14.

В нервните клетки се синтезират невротрансмитери (серотонин и норепинефрин), с помощта на които клетките предават сигнал един на друг. Изходният материал за синтеза са незаменимите аминокиселини L-триптофан и L-фенилаланин. След синтеза медиаторите се пакетират в специални гранули - везикули, в които те се придвижват към нервните окончания (синапси) и се отлагат там.

След като клетката получи определен стимул, медиаторите се освобождават от нервните окончания (синапса) в синаптичната цепнатина - празнината между две нервни клетки. На повърхността на клетката, "приемаща" сигнала, има специални протеинови образувания - рецептори (в този случай серотонинови и адренергични рецептори), които се свързват с медиатор. След свързването медиаторът активира (стимулира) съответния рецептор, което води до промяна в метаболитните процеси вътре в клетката и съответно променя нейната функция (усилва или потиска).

След като успешно изпълнява функцията си, 80% от медиатора се улавя обратно в нервната клетка, където част от медиатора се унищожава от ензима моноамин оксидаза тип А (МАО-А), а част отново се пакетира във везикули за повторна употреба. Повторното приемане на медиатор може значително да намали енергийните разходи за синтеза на медиатор от аминокиселини.


Фиг. 6 Минусите превишават и обосновават търсенето на нови хипотези и цели.

Накратко за това как действат антидепресантите


1. Нарушавайте обратното поемане на медиатора в нервния край, като по този начин увеличавате концентрацията му в синаптичната цепнатина и усилвате ефекта му върху рецепторите. Възможно е както отделно нарушение на обратното поемане на серотонин (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин), така и норепинефрин (ребоксетин, атомоксетин), както и едновременно нарушение на приема на двата медиатора (амитриптилин).

2. Увеличете освобождаването на невротрансмитери от нервните окончания (миртазапин и забранен понастоящем тианептин).

3. Потискайте активността на ензима МАО-А и по този начин предпазвате медиатора от разрушаване (моклобемид).

4. Стимулира подтип 1 рецептори за серотонин (вилазодон), активирането на които е свързано с облекчаване на депресивните симптоми („добри“ рецептори).

5. Блокирайте серотониновите рецептори тип 2 („лошите“ рецептори), които са отговорни за развитието на тревожност и депресивни симптоми (тразодон).

Депресия и стрес

В момента на стрес е отредена ролята на един от задействащите механизми на афективните разстройства (нарушения на емоционалната сфера, афект), включително депресивни. Смята се, че не е единично и тежко стресово събитие, което е опасно, а по-малко интензивно и постоянно излагане на стрес, особено всекидневни непредсказуеми стресови събития. Невъзможно е да се адаптира към такъв стресов ефект и това води до хронично активиране на защитните механизми и адаптация с последващото им изчерпване..

Един от най-важните компоненти на физиологичния отговор на тялото на стрес е хипоталамо-хипофизната-надбъбречната ос (фиг. 7).


Фиг. 7. Varghese F. P. & Brown E. S. Хипоталамо-хипофизата-надбъбречната ос при главно депресивно разстройство: кратък праймер за лекарите в първичната помощ // Първична грижа спътник към The Journal of Clinical Psychiatry. 2001.3 (4). С. 151-155.

Последователното активиране на стреса на централните структури (сливици - хипоталамус - хипофизна жлеза) води до производството на хормони на надбъбречната кора - глюкокортикоиди (кортизол) - хормони на стреса. Последните са в състояние да действат върху мозъчните структури (отговорни за реакцията на емоционален стрес (префронтален кортекс и хипокампус)) и нарушават процесите на невропластичност.

Невропластични разстройства *

* Невропластичността е способността на мозъка да се адаптира към промените чрез реорганизация, по време на нормално развитие и при патологични състояния.

Фиг. 8 Fuchs E., Flügge G. Невропластика на възрастни: повече от 40 години изследвания // Невронна пластичност. 2014. Номер на артикул 541870. Doi: 10.1155 / 2014/541870; Джойс Ш. Невропластичност и клинична практика: изграждане на мозъчна сила за здраве // Граници в психологията. 7 (2016): 1118. PMC. Web. 7 май 2017. Zilles K. Невронната пластичност като адаптивно свойство на централната нервна система // Анали на анатомията. 1992. кн. 174. Не. 5. С. 383–391.

Най-важните в контекста на депресивните разстройства са префронталната кора, амигдалата и хипокампусът..

Взаимодействието на мозъчните структури е нормално

Фиг. 9. Gorman J.M., Docherty J.P. Хипотезирана роля за дендритно ремоделиране в етиологията на настроението и тревожните разстройства // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010.22: 3. С. 256-264

Обикновено, когато има пълноценна връзка между невроните на тези структури, префронталната кора обработва информация, получена от хипокампуса (памет, емоционално оцветяване на спомени и събития). Амигдалата е структурата, отговорна за чувството на страх. Обикновено прекалената активност на тази структура се потиска от префронталната кора..

Известно е, че на фона на депресивни разстройства процесите на невропластичност са нарушени, по-специално, броят на контактите между нервните клетки намалява, скоростта на предаване на импулса се променя, а броят на невроните намалява. Освен това, на фона на депресията се отбелязва намаляване на обема на хипокампуса и префронталната кора. Такива промени допринасят за нарушаване на нормалната функционална връзка между представените структури..

Депресивните симптоми, очевидно, могат да бъдат медиирани от тези промени: неконтролируемото безпокойство, което често се появява при пациенти с депресия, може да се дължи на липсата на инхибиране на амигдалата от префронталната кора.

Взаимодействие на мозъчните структури при депресия (теория)

Фиг. 11 Gorman J.M., Docherty J.P. Хипотезирана роля за дендритно ремоделиране в етиологията на настроението и тревожните разстройства. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010.22 (3). С. 256-64. Н. В. Кудряшов Експериментално изследване на психотропната активност на производни на пиразоло [с] пиридин GIZH-72 и пиролодиазепин GMAL-24 в условия на непредсказуем хроничен умерен стрес / Дисертация на кандидата за биологични науки. 03/14/06. М., 2016.198 с.

Невъзможността да се оцени адекватно ситуацията и да се използват предишни положителни преживявания е резултат от нарушение на връзката между префронталната кора и хипокампуса. Намаленият обем на хипокампуса може да обясни необичайно ниското настроение.

Механизми за регулиране на невропластичността при установяване на депресивни разстройства

Важен регулатор на невропластичните процеси е мозъчният невротрофичен фактор (BDNF), чиито нива намаляват на фона на стрес и депресия..

Хормоните на стреса, като кортизол, глюкокортикостероид, произведен от кората на надбъбречната жлеза, също могат да действат като отрицателни регулатори на невропластичността. Добре известно е, че най-често използваните антидепресанти (при хронична употреба) са в състояние да повишат нивата на BDNF и това изглежда е част от терапевтичното им действие..

Свойствата на мозъчния невротрофичен фактор (BDNF *) и перспективата за използването му като антидепресант


Фиг. 13. Castrén E., Rantamäki T. Ролята на BDNF и неговите рецептори при депресия и антидепресантно действие на лекарството: реактивиране на пластичността на развитието // Невробиология на развитието. 2010.70 (5). С. 289–97.

* BDNF играе важна роля в много психопатологии, вкл. и депресия. Самото използване на BDNF е невъзможно поради редица причини (които са изброени на фигурата).

В допълнение към антидепресантите има и други фактори, които допринасят за повишаване на нивата на BDNF в централната нервна система и съвпадат с положителните стимули на невропластичността - учене, упражнения, нови преживявания, диета и др. Освен това, тези фактори често могат да допълнят лекарствената терапия за депресивни разстройства..

Фигура 14 представя данни за изследването на антидепресантните свойства на самия BDNF при животински модели (плъхове). Тъй като BDNF сам по себе си не може да проникне в мозъка (през кръвно-мозъчната бариера), когато се прилага периферно, при експерименти BDNF се инжектира директно в мозъка.

Проучване на антидепресантните свойства на мозъчния невротрофичен фактор (BDNF) в животински модели

Фиг. 14 Eisch A.J., Bolaños C.A., de Wit J. et al. Мозъчен невротрофен фактор във пътя на вентралния среден мозък-ядро: роля в депресията // Биологична психиатрия. 2003.54 (10). П. 994-1005; Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S., Russell D.S., Duman R.S. Невротрофният фактор на мозъка произвежда антидепресантни ефекти в поведенчески модели на депресия. Journal of Neuroscience. 2002.22 (8). С. 3251–61.

1. Въведение в хипокампуса. Основната идея беше да се насочи BDNF в мозъчния регион, отговорен за неврогенезата (зъбната обвивка на хипокампуса е една от така наречените „неврогенни ниши“). След прилагане се оценява депресивно поведение на животните. (Оценете дисфоричния компонент на депресията. Животните (плъхове или мишки) се поставят в цилиндър с вода, от който е невъзможно да излязат самостоятелно. След известно време активните опити на животното да се измъкнат от цилиндъра се заменят от „състояние на отчаяние“ (животното е във водата с практически никакви движения.)

Намаляването на неподвижността (обездвижването) на животното се счита за корелат на антидепресантния ефект. BDNF упражнява антидепресивен ефект след инжектиране в зъбната обвивка (неврогенна ниша) и CA3 зоната на хипокампуса (невроните на тази зона осигуряват взаимодействието на зъбния вирус с други области на хипокампуса).

2. Когато BDNF се инжектира във вентралната тегментална зона (зоната, отговорна за производството на допамин и страдащи от депресивни разстройства), се регистрира обратен ефект - увеличаване на депресивно поведение.

миметици

Тъй като не е възможно да се използва BDNF като лекарство, лекарство се разработва въз основа на този фактор. По-специално, активните участъци на молекулата на BDNF бяха добре проучени (пространствената структура на която, както подсказва името - цикъл. Фиг. 15).

Понастоящем миметиците (вещества, имитиращи активността) на BDNF се изучават активно.

Разработване на лекарства от ново поколение на базата на мозъчен невротрофичен фактор (BDNF)

Фиг. 15. Fletcher J.M., Morton C.J., Zwar R.A. и др. Дизайн на конформационно дефинирана и протеолитично стабилна кръгова миметика на невротрофичен фактор, произведен от мозъка // The Journal of Biological Chemistry. 2008.283 (48). С. 33375–83. Massa S. M., Yang T., Xie Y. et al. V Миметиките с малка молекула BDNF активират сигнала на TrkB и предотвратяват дегенерацията на невроните при гризачи // The Journal of Clinical Investigation. 2010.120 (5). П. 1774–85. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепресивен ефект на оригиналния BDNF миметичен, димерен дипептид GSB-106 // Acta Naturae. 2013.4 (19). С. 116–120.

Антидепресантни свойства на пептидни миметици на 4 бримки от мозъчен невротрофичен фактор (BDNF) - съединения GSB-106

Фиг. 16. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепресивен ефект на оригиналния BDNF миметичен, димерен дипептид GSB-106 // Acta Naturae. 2013.4 (19). С. 116–120.

GSB-106 е вещество с пептидна структура, представлява миметик от 4 бримки на BDNF (вътрешно развитие). Веществото има антидепресивен ефект при животински модели при различни начини на приложение. В момента се провеждат обширни проучвания на фармакологичните свойства на това съединение с цел създаване на антидепресант от ново поколение на базата на него..

Неврогенеза * и депресия

* Неврогенезата е многоетапен процес на формиране на нови нервни клетки в зрялата централна нервна система, който е адаптивна функция на нервната система.

Fuchs E., Flügge G. Невропластика на възрастни: повече от 40 години изследвания // Невронна пластичност. 2014. Номер на артикул 541870, doi: 10.1155 / 2014/541870

На фигура 17 показваме неврогенните зони (ниши) на бозайниците:

1) Зъбният зъб на хипокампуса

2) обонятелни луковици

3) Субвентрикуларна зона

Смята се, че основната неврогенна ниша при хората е хипокампусът (зъбен зъб с зъби).
Стресът, който се счита за един от основните стимулиращи стимули на депресивните разстройства, води до намаляване на нивата на BDNF и повишаване на кортизола, което от своя страна увеличава ефекта на глутамата върху централната нервна система..

Заедно тези промени потискат хипокампалната неврогенеза и водят до намаляване на обема на хипокампата. Под въздействието на глутамат е възможно да се активира и апоптоза (програмирана смърт на нервните клетки). Ако неврогенезата е нарушена, мозъкът не може напълно да компенсира загубите и се развиват депресивни симптоми.

Глутаматът е една от основните възбуждащи аминокиселини в централната нервна система. Нарушаването на невропластичността под влияние на прекомерно глутаматно действие изглежда е свързано с компенсаторен отговор. Невроните „премахват“ ненужните връзки и умират (апоптоза), за да предпазят централната нервна система от свръхвъзбуждане и последващи вредни последици от този процес.

Всеизвестен факт е, че антидепресантите могат да стимулират неврогенезата, но механизмите, залегнали в основата на това явление, не са напълно разбрани до момента. Известно е, че всички групи антидепресанти действат върху моноаминовата система на мозъка и компенсират функционалните или материални дефицити на серотонин и норепинефрин. В допълнение, лекарствата от тази фармакологична група повишават нивата на мозъчния невротрофичен фактор.

Антидепресантите могат да стимулират неврогенезата

Стимулирането на неврогенезата е характерно за антидепресантите, независимо от техния механизъм на действие, химическа структура или клас. Затова търсенето на механизми за регулиране на неврогенезата трябва да се извърши в свойствата, общи за всички антидепресанти. Тези общи свойства са активността на антидепресантите срещу серотонин и норепинефрин..

Днес се формира идеята за ролята на серотонина в регулацията на хипокампалната неврогенеза..

Възможни механизми на неврогенна активност на антидепресантите

Фиг. 20. Alenina N., Klempin F. Ролята на серотонина в неврогенезата на хипокампата при възрастни. Поведенчески изследвания на мозъка. 2015.277. с. 49-57.

Първо, зъбната гънка на хипокампуса получава регулация на серотонина от големите ядра на шева (натрупване на нервни клетки, които произвеждат серотонин; разположени в мозъчния ствол) както директно, така и чрез интеркалярни неврони, които носят различни подтипове серотонинови рецептори на повърхността си..

Второ, подтипът на серотониновите рецептори 1А е открит върху самите стволови клетки, което показва потенциалната способност на серотонина да регулира мозъчните стволови клетки.

Механизми на неврогенна активност на антидепресанти

Както е показано в експериментални проучвания (при животни и клетъчни култури), селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs, класическо лекарство от тази група - флуоксетин) са в състояние да стимулират етапа на пролиферация на неврогенезата в хипокампуса.

Предложеният механизъм е повишаване на концентрацията на серотонин (5-НТ - серотонин, известен още като 5-хидрокситриптамин) в централната нервна система и последващо (засилено) стимулиране на неврогенезата чрез серотонин.

Серотониновите рецептори 1А подтип (5HT1A рецептори) също могат да служат като потенциални мишени на антидепресанти в процеса на неврогенеза. Тези предположения са в съответствие с данните за положителния (терапевтичен) ефект от активирането на рецепторите на серотонин 5-HT1A от антидепресанти (например вилазодон) на фона на депресивни разстройства..

Друг аргумент, който ни позволява да разгледаме стимулирането на неврогенезата като основен механизъм на действие на антидепресантите, е съвпадението във времето между средното време на началото на терапевтичния ефект (от 2 до 7 седмици) и пълния цикъл на неврогенезата (3–7 седмици).

В допълнение към тези механизми е показано, че SSRI антидепресантите повишават нивата на BDNF, но механизмите на този ефект остават неизвестни..

Ефект на флуоксетин (Prozac) върху неврогенезата на нечовешки примати

Фиг. 22. Perera T.D., Dwork A. J., Keegan K.A., et al. Необходимост от хипокампална неврогенеза за терапевтично действие на антидепресанти при възрастни нечовешки примати // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Проучвания при примати (най-подходящият животински модел) показват способността на флуоксетин (търговско наименование Prozac) да стимулира неврогенезата по време на стрес (в този случай е използван изолационен стрес модел). Фигура 22 показва, че флуоксетин значително увеличава (статистически значима) скоростта на пролиферация (деление) на нервните стволови клетки в хипокампуса на примата.

Ефекти на флуоксетин върху неврогенезата при нечовешки примати

Фиг. 23. Perera T.D., Dwork A. J., Keegan K.A., et al. Необходимост от хипокампална неврогенеза за терапевтично действие на антидепресанти при възрастни нечовешки примати // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Излагането на стрес доведе до намаляване на гранулирания слой на зъбния вирус на хипокампуса, основната неврогенна зона на мозъка на примата. Прилагането на флуоксетин на фона на излагането на стрес предотвратява тази промяна и поддържа нормалния обем на тази структура (общ обем).

Ефекти на флуоксетин върху неврогенезата при нечовешки примати

Корелация между анхедония (подобно на депресивно поведение) и неврогенеза

Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A. et al. Необходимост от хипокампална неврогенеза за терапевтично действие на антидепресанти при възрастни нечовешки примати. ПЛОЩИ ЕДИН. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Установено е, че има връзка между стимулирането на неврогенезата чрез флуоксетин и предотвратяването на развитието на депресивно поведение (анхедония).

При изследване на ефекта на флуокситин върху неврогенезата на нечовешки примати е установена значителна корелация между намаляване на неврогенезата (причинено от стрес) и увеличаване на депресивно поведение в примати (анхедония, което се определя от комбинация от разстройства на социалното и хранителното поведение), както и корелация между стимулирането на неврогенезата и отсъствието на флуокенезата -подобно поведение.

Норепинефринът е друг важен моноамин, който наред със серотонина е в състояние да участва в регулацията на неврогенезата на хипокампата.

Възможни механизми на неврогенна активност на антидепресантите

Фиг. 25. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S. et al. Норепинефринът директно активира прекурсорите на хипокампа при възрастни чрез β3 адренергични рецептори // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780–09.2010.

При проучвания върху култури на хипокампални неврони беше показано, че норепинефринът (за разлика от серотонина) увеличава броя на стволовите клетки. Както бе показано по-рано, серотонинът не повлиява количеството, а скоростта на пролиферация..

В допълнение към количествените промени, норепинефринът причинява и качествени промени - той увеличава размера на невросферите, което ясно се показва на снимката на електронен микроскоп (виж фиг. 26).

Възможни механизми на неврогенна активност на антидепресантите

Фиг. 26. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S. et al. Норепинефринът директно активира прекурсорите на хипокампа при възрастни чрез β3 адренергични рецептори // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780–09.2010.

Ролята на глиалните клетки във формирането на депресивни разстройства

Преди това изследвахме промените в невроните, но игнорирахме ролята на глиалните клетки във формирането на депресивни разстройства. Независимо от това, експерименталните и клиничните изследвания показват възможна роля на патологията на глиалните клетки в патогенезата на депресията..

Ролята на глията във формирането на депресивни разстройства

Фиг. 27. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in depression // ЦНС и неврологични разстройства на наркотици. 2007.6 (3). С. 219-233.

Изследователите представиха диаграма на патогенезата на депресивните разстройства с участието на глия (фиг. 27).

Генетичната предразположеност може да включва: наследствен фактор (наличието на депресивно разстройство при един от родителите увеличава риска на детето от това заболяване); ген полиморфизъм: BDNF, преносител на серотонин (който участва в обратното поемане на серотонин в нервните и глиалните клетки), рецепторите на серотонин, ензимите за синтез на серотонин (тип 2 триптофан хидроксилаза).

Генетичната уязвимост в комбинация с факторите на околната среда и стреса създава благоприятна среда за формиране на депресивно разстройство.

Учените са открили, че ролята на глиалните клетки не е еднаква при млади и възрастни пациенти (фиг. 28). Глиалните клетки могат да играят важна роля в патогенезата на ранните етапи на депресивните разстройства, които могат да причинят ясно изразено намаляване на броя на пирамидалните неврони в по-късна възраст..

Ролята на глиалните клетки във формирането на депресивни разстройства не е еднаква при млади и възрастни пациенти

Фиг. 28. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // ЦНС и неврологични разстройства на наркотици. 2007.6 (3). С. 219-233.

По-специално загубата на функции на глиалните клетки в млада възраст увеличава риска от повтарящи се епизоди на депресия в напреднала възраст, но дефицитът на пирамидални неврони, а не глиални клетки, ще преобладава..


Фиг. 29. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // ЦНС и неврологични разстройства на наркотици. 2007.6 (3). С. 219-233.

Тази динамика е в съответствие с една от най-важните функции на глиалните клетки - усвояването на излишния глутамат от синаптичната цепнатина (контакт между нервните клетки). Глутаматът е един от основните възбуждащи невротрансмитери на централната нервна система и прекомерното му действие може да доведе до нарушена невропластичност и ексцитотоксичност (невротоксичност, свързана с прекомерно възбуждане; очевидно, това е защитна реакция на нервните клетки от свръхвъзбуждане - броят на невроните и връзките между тях намалява).

Глиалните клетки съдържат транспортен протеин, който участва в прехвърлянето на глутамат от синаптичната цепнатина към глиалната клетка, където глутаматът се метаболизира.


Фиг. 30. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // ЦНС и неврологични разстройства на наркотици. 2007.6 (3). С. 219-233.

Излагането на стрес, комбинирано с други фактори, води до:

1. Намаляване на броя на глиалните клетки в структурите на лимбичната система на мозъка;

2. Свръхпроизводство на глутамат.

Така се образува излишък от този възбуждащ невротрансмитер, който е отрицателен модулатор на невропластичност (смята се, че това е част от компенсаторен отговор, който защитава нервната система от свръхвъзбуждане).

Функцията на глиалните клетки не се ограничава до абсорбцията на глутамат, те също участват в производството на невротрофини, по-специално BDNF (фиг. 31).

Взети заедно, недостигът на невротрофини и излишък от глутамат водят до нарушена невропластичност и депресивно-подобни промени (намаляване на обема на хипокампуса и префронталната кора, нарушаване на нормалната функционална връзка между структурите на лимбичния кръг).

В контекста на тази концепция също е възможно да се намерят обяснения за терапевтичната ефикасност на антидепресантите (фиг. 32):

1. Антидепресантите са в състояние да "смекчат" ефекта на стреса, като нормализират активността на хипоталамо-хипофизата-надбъбречната ос;

2. Увеличете концентрацията на BDNF в централната нервна система;

3. Стимулиране на невропластичните процеси.

Фигура 33 представя обобщена диаграма на депресивни разстройства, която се основава на концепцията за невродегенерация, причинена от стрес. Вижда се, че антидепресантите заемат нишата на „коректорите на стреса“. При всички налични предимства и терапевтичен потенциал, антидепресантите не винаги са ефективни за премахване на депресивните симптоми..

Съществуват така наречените форми на депресивни разстройства, които са устойчиви на фармакотерапия. Те се опитват да обяснят това явление с разнообразието от фактори на стреса, както и с различната сила и продължителност на излагането на стрес, както и от индивидуалните характеристики (мутация на мишени на антидепресанти). Но има само едно общо заключение от тази ситуация - необходимо е да се търсят принципно нови цели за фармакотерапия на депресивни разстройства..

Нови тенденции в лекарствата с антидепресанти

Обещаваща посока изглежда е ефектът върху глутаматната система, ако разглеждаме този невротрансмитер като един от ключовите елементи на патогенезата на депресивните разстройства. В рамките на тази насока е постигнат значителен успех - създаден е принципно нов антидепресант, който по своя механизъм е блокер на глутаматните NMDA рецептори и предотвратява прекомерната активност на тази аминокиселина. Антидепресантът Rapasintel вече успешно премина фаза I и II клинични изпитвания, където показа висока ефективност и се счита за лечение на резистентни форми на депресивни разстройства..

В рамките на глутаматергичната теория за депресивните разстройства може да се разгледа и ролята на основния инхибиращ медиатор на централната нервна система - гама-аминомаслена киселина (GABA или GABA).


Фиг. 34. Möhler H. Системата GABA при тревожност и депресия и нейният терапевтичен потенциал // Неврофармакология. 2012. януари. 62 (1). С. 42-53.

GABA е функционалната противоположност на глутамата и е в състояние да ограничи възбудителния му ефект, следователно оценката на ролята на GABA при депресивни разстройства изглежда доста логична.

Установено е, че на фона на депресивни разстройства има дефицит на кортикални нива на GABA и неговите рецептори. По-специално, пирамидалните неврони, произвеждащи глутамат, могат да бъдат инхибирани от интерневрони, които произвеждат GABA. GABA осъществява инхибиторния си ефект чрез активиране на GABA-A рецептора.


Фиг. 35. Möhler H. Системата GABA при тревожност и депресия и нейният терапевтичен потенциал // Неврофармакология. 2012. януари. 62 (1). С. 42-53.

Структурата на GABA-A рецептора е показана на фигура 35. Рецепторът се състои от 5 субединици (2α, 2β и γ), всяка субединица има подтип, например са известни 6 варианта на α-субединици. Комбинацията от различни варианти на субединица определя подтипа на GABA-A рецептора.

Ролята на GABA се потвърждава от ефективността на положителния модулатор на GABA-A рецептора, езопиклон. Целта на това лекарство са GABA-A рецептори, които съдържат α2- и α3-субединици. Езопиклонът понякога се използва в комбинация с антидепресанти и значително облекчава депресивните симптоми дори след отказ от антидепресанти. Смята се, че терапевтичният му ефект е свързан с отслабване на функцията на глутамат. Интересното е, че други положителни модулатори на GABA-A рецептора (които изискват наличието на други варианти на α субединици, например, золпидем) не притежават подобна активност..

И така, в представената схема (фиг. 37) обобщаваме данните за нарушаването на процесите на невропластичност и развитието на депресивни симптоми.

1) Потискането на невропластичните процеси не е строго специфично за депресивните разстройства, но се наблюдава при други психопатологии (шизофрения, биполярно афективно разстройство) и неврологични заболявания (множествена склероза, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер).

2) При животински модели, инхибирането на пролиферацията на стволови клетки от химични агенти не блокира ефектите на антидепресантите (за разлика от рентгеновите лъчи, където се отбелязва обратния ефект).

3) Ресурсът на неврогенезата може да бъде ограничен и прекомерната стимулация може да доведе до изтощение.

4) Дългосрочните ефекти от продължителното изкуствено стимулиране на неврогенезата не са известни. Има ли риск от развитие на туморен процес?

5) Нарушената невропластичност не е изчерпателна концепция за депресивни разстройства. Концепцията не може напълно да обясни наличието на ВСИЧКИ симптоми на заболяването (например соматизация на депресивни симптоми, когато симптомите на депресия са маскирани от заболявания на вътрешните органи - главоболие, болка в сърцето, в корема и др.), Естеството на курса (цикличност) и резистентност някои форми на депресия към лекарствената терапия (въпреки факта, че антидепресантите активират неврогенезата и увеличават BDNF).

Невропластични разстройства и депресивни разстройства - недостатъци на концепцията

- Потискането на невропластичните процеси не е специфично за депресивните разстройства

- В животински модели инхибирането на пролиферацията на стволови клетки не винаги блокира ефектите на антидепресантите

- Ресурсът на неврогенезата може да бъде ограничен и свръхстимулацията може да доведе до изтощение.

- Дългосрочните ефекти от продължителното „насилствено” стимулиране на неврогенезата не са известни. Има ли риск от развитие на туморен процес?
- Нарушената невропластичност не е изчерпателна концепция за депресивни разстройства.

Теории за ролята на невротрансмитерните аминокиселини глутамат и GABA не са изчерпателни. Първо, представените системи (глутаматергични и GABAergic) не могат да се разглеждат изолирано от други фактори, тъй като всъщност те са междинна връзка в патогенезата на депресивните разстройства или отделни симптоми. Второ, промените в глутаматергичната и GABAergic системите на мозъка се наблюдават не само при депресивни, но и при редица други нарушения и състояния (шизофрения, тревожни разстройства, панически атаки, епилепсия, чувствителност към болка, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер).

Ако разгледаме фармакологичната намеса в глутаматергичната система, то тя несъмнено е обещаваща и дори иновативна, защото преди това всички антидепресанти са действали изключително върху моноаминегичната система на мозъка. Въпреки това, такъв широк функционал на глутамат в централната нервна система може да доведе до развитието на нежелани ефекти и редица противопоказания. Но е твърде рано да се правят прогнози, блокерът на глутаматните рецептори все още не е преминал клинични изпитвания от фаза III. Лекарството се счита не като заместител на съвременните антидепресанти, а като средство за допълнителна терапия (например при персистиращи форми на депресия).

Лекарствата, които са положителни модулатори на GABA рецепторите, понастоящем не се считат за независими антидепресанти, те са полезни за елиминиране на определени симптоми на депресивни разстройства..

"Идеален" наркотик

Изследването на механизмите на стрес само по себе си изглежда обещаваща посока за разработването на нови ефективни и безопасни антидепресанти, тъй като именно основният стимулиращ фактор за формиране на депресивни разстройства се счита за стресовия фактор (стресови събития)..

Как трябва да изглежда обещаващо лекарство?

Намирането и създаването на „перфектния“ антидепресант трябва да се основава на два прости принципа (според Франко Борсини):

1. Лекарството не трябва да променя психиката на здрав човек

2. Лекарството трябва да действа само в условия на психопатология


Фиг. 39. Борсини Ф. Модели за депресия при скрининг на лекарства и предклинични изследвания: бъдещи направления // Световен журнал по фармакология. 2012.1 (1). С. 21-29.

Прекъсването на механизмите за стрес на ранен етап би предотвратило всички онези промени, които бяха разгледани в контекста на нашата статия. Този метод на корекция на теория изглежда най-ефективният не само за предотвратяване на развитието на депресия, но и за надеждна защита срещу рецидиви и повторни, по-тежки епизоди..

Лекарствената терапия сама по себе си не е единственото лекарство за разглежданата психопатология. Комуникацията с пациентите и установяването на причината за заболяването трябва да има не по-малко значение. В някои случаи ефективността на психотерапията също има висок потенциал, защото помага да се намерят решения на проблема и не се бори със симптомите на заболяването, оставяйки проблема нерешен и превежда депресията в субхронични и хронични форми.